科學大家|基因編輯嬰兒追蹤:該被編輯的是我們的心

科學大家|基因編輯嬰兒追蹤:該被編輯的是我們的心
2018年11月28日 10:41 科學大家

  出品| 新浪科技《科學大家》

  撰文| 葉盛 中國科學院生物物理研究所副研究員,中國生物物理學會科普工作委員會秘書長,中國科普作家協會會員

  剛剛過去的這個周末,我在深圳參加了“2018中國科幻大會”,并且意外地拿到了2018“銀河獎”的最佳中篇科幻小說獎。這件事情本身就很科幻,因為《畫骨》是我在2016年寫作的,時隔兩年多之后獲獎,很有一種穿越感。然而我沒有料到,更有科幻感的事情還在后頭。就在這次行程結束時,深圳出現了世界首例抗艾滋病的基因編輯人類嬰兒。

  曾經,很多科幻作家都在寫作這種題材時感到頭痛:故事中的主角面對基因編輯或其他生物科技所產生的人類研究對象時,究竟該持何樣心態,作何抉擇,如何行動呢?而今,科幻照進了現實,這些本該只會讓科幻作家們去頭痛的問題,卻拷問著我們每一個人。

  究竟胚胎基因編輯是什么?此次事件中兩個女孩被編輯的是哪個基因?她們真的就能抵抗艾滋病嗎?為什么生物學家們此次會清一色地反對基因編輯嬰兒實驗?其中的科學風險是什么?什么是脫靶?脫靶可怕在哪兒?既然有人說人類早晚有一天會走到這一步,為什么今天就是不行?針對大家關心的這些問題,我將在本文中盡力給出科學層面上的答案。

  在細胞核里動“手術”

  自從生物學家發現相當一部分疾病源于基因問題時,他們便夢想著能夠有一種技術可以對基因進行編輯。道理不言自明:要是有問題的基因能夠被修復,那么病不就沒了嗎?然而,生命體的事情自然不會這么簡單。

  基因是什么?拋開那些繁雜的定義,簡單來說,基因就是DNA所承載的一段遺傳信息。第一,它是信息;第二,它可以被遺傳給后代(但并非一定會被遺傳)。

  DNA又是什么呢?拋開各種化學的問題不談,它就是一個字符串,只不過里面只有四種字母:A、C、G、T。所以,基因就是由ACGT這四種字母所寫就的遺傳信息字符串。

一個DNA字符串與翻譯出來的蛋白質肽鏈一個DNA字符串與翻譯出來的蛋白質肽鏈

  那么基因編輯是什么呢?答案已經不言自明了,就是對DNA字符串進行編輯修改,增增補補或刪刪改改,從而改變基因的遺傳信息。

  其實,如果只談對于DNA分子的人為操縱的話,生物學家們早就輕車熟路了。我們有PCR方法可以把目標DNA大量復制擴增;我們有內切酶可以把DNA字符串上特定的位置剪斷;我們有連接酶可以把斷開的DNA連接起來;我們甚至可以直接用化學方法合成出一條我們自己隨便寫出來的DNA字符串。但是,所有上述這些人為操縱都是發生在PCR儀里的,發生在試管里的,發生在水浴箱里的,總而言之,是發生在離開細胞的體外環境中的。

  我們可以想象,如果要在復雜的細胞內部,對細胞核里高度折疊的DNA進行任何操作,都必然是極其困難的。而這才是真正的基因編輯所要做的事情。所以,我們對于基因編輯的說明還要加上一個限定條件,即在細胞內完成對于細胞自身基因的編輯工作。這種在微觀世界中的“超微手術”要如何實現呢?

  細菌不發危,你當我是“病菌”!

  免疫系統這個詞大家多多少少都聽說過,也一定知道它是我們身體中一套涉及很多細胞和組織器官的復雜體系。如果說細菌也有免疫系統,你會不會覺得很詭異呢?甚至會覺得有點“賊喊抓賊”呢?但是,細菌的確也有敵人,所以也需要克制敵人的辦法。而當前應用最廣泛的基因編輯技術,就是從細菌這套克敵制勝的系統中來的。

  威脅細菌生存的是一種病毒,稱為噬菌體。實驗室里大量培養細菌時,天不怕,地不怕,就怕噬菌體。一旦噬菌體嚴重泛濫,整個實驗室說不定都得關張,用化學藥劑全面熏蒸消毒,才能清除噬菌體的危害。

  當噬菌體侵染細菌時,這些如同外星飛船一樣的病毒會伸出幾只“腳”抓在細菌表面上,然后用一個螺旋尾部刺穿細菌表面,再將病毒自己的DNA釋放到細菌的細胞內部。由于細菌沒有細胞核,所以這些進來的病毒DNA就會被當成細菌自己的遺傳信息,用以生產蛋白質,裝配出新的噬菌體來。

  為了對付侵害自己的病毒,細菌也進化出了一套自衛本領。首先,它們的基因組中包含一些稱為CRISPR的DNA序列,記錄了之前侵染過它們的病毒的DNA片斷,就像是警察電腦中的罪犯指紋庫。然后,細菌的細胞內還有一種叫做Cas9的酶,能夠依照CRISPR提供的序列去識別外來的DNA,一旦發現能夠匹配的片段,就相當于警察在城市里發現了與罪犯指紋匹配的家伙,于是Cas9就會毫不客氣地將這些外來的病毒DNA切碎,從而阻止了依照這些DNA來生產病毒蛋白。

  生物學家們就利用這套CRISPR/Cas9的系統,讓進入動物細胞的Cas9通過序列匹配找到目標DNA,一“刀”下去,將其切斷,從而起到了破壞特定基因的目的。當然了,實際應用中還有很多技術細節問題,包括如何利用這套系統來實現外來基因的整合等等。

CRISPR/Cas9的基因編輯原理CRISPR/Cas9的基因編輯原理

  開啟一片新天地

  雖然在CRISPR/Cas9之前也出現過一些其他的基因編輯技術,但都沒有CRISPR/Cas9這樣簡單易行,周期短,效率高。因此,生物學家們可以很方便地應用CRISPR/Cas9技術來完成很多以前難于完成的實驗。

  比如說,如果生物學家們想要研究某個基因的功能,一個重要的實驗就是看看當細胞中沒有這個基因時會發生什么事情。雖然有一些不必編輯基因組的方法,就能讓一個基因沉默,但往往沉默的效果并不好,而最徹底,最可靠,最直接的方法,還是把那個基因破壞掉。而這正是CRISPR/Cas9所擅長的事情。

  有的時候,一個基因的作用并不能在細胞層面得到充分的展示。也就是說,只把體外培養的細胞中的基因破壞掉還不夠,生物學家們希望看到沒有這個基因的線蟲、果蠅、小鼠、大鼠是怎么樣的。這時,問題就來了:我們怎么能把一只小鼠全身所有細胞的基因組全都編輯一遍呢?

  當然不能。所以一般采取的方法是,采集小鼠的受精卵,在胚胎尚且是一個細胞的階段對其進行CRISPR/Cas9的基因編輯操作,那么編輯后的受精卵再復制擴增出來的其他細胞也就都帶上一樣的編輯過的基因了。

  實際上,利用CRISPR/Cas9進行細胞層面或實驗動物層面的基因編輯,目前已經是比較成熟的技術了,在大多數細胞生物學或發育生物學實驗室中就能完成,市面上還有很多生物技術公司能夠為研究者提供這樣的基因編輯細胞或基因編輯動物的制備服務。

  可以說,CRISPR/Cas9技術在基因編輯領域的廣泛應用,為生物學家們打開了一片新天地,大大加快了對于基因功能的研究工作??杉幢闳绱?,我們對于基因功能的所知仍非常有限,“人類基因組計劃”所找到的約2萬個人類基因,在科學家眼中仍是浩如煙海的數據,遠沒有完全轉化成條理性的有用的知識。

  短一截的感受器

  毫無疑問,在CRISPR/Cas9技術已經廣泛應用的這個時代,將其應用于人類胚胎的基因編輯并不存在顯著的技術障礙。也就是說,深圳賀建奎團隊所做的事情,在學術上并非是什么新技術的突破。

  既然不是技術突破,會不會是某種思路上的突破呢?很不幸,答案同樣是否定的。此次被賀建奎團隊選中突變的基因是CCR5,而其目的是為了讓突變后的嬰兒天生具備抵抗艾滋病毒的能力。但是,這一思路并不新鮮。

  在世紀之初,研究者們發現有一些人感染艾滋病毒之后,無須治療,病情也不會迅速發展,始終處在一種受控的狀態下。這類病人于是被稱為“精英控制者”。精英控制者能夠控制艾滋病毒的原因比較復雜,其中之一就是CCR5這個基因當中發生了32位(可以理解為32個字母)的缺失,稱為CCR5Δ32。

  要知道,基因的功能都是由其所編碼的蛋白質來執行實現的。別說缺失32位了,就算少了1位,基因編碼的信息也亂套了,照著生產出來的蛋白質也就錯了。CCR5Δ32會導致生產出來的CCR5蛋白提前終止,于是短了一大截,成為一個殘次品。

  免疫細胞表面的CCR5蛋白本來是一個接收體內趨化因子信號的接收器。但是在艾滋病毒侵染免疫細胞的過程中,細胞表面的CCR5蛋白被病毒當成了一個識別標記,參與了病毒的識別與對接,協助介導了艾滋病毒進入細胞的過程。免疫細胞表面主要的艾滋病毒受體是CD4蛋白,而CCR5蛋白則被稱為共受體。

CCR5協助艾滋病毒進入免疫細胞CCR5協助艾滋病毒進入免疫細胞

  如果一個人的兩份基因拷貝中都是CCR5Δ32,那么他的免疫細胞表面就沒有完整的CCR5蛋白可用,也就難于被艾滋病毒感染。這樣的人在歐洲占據了人群的1%。如果一個人的兩份基因拷貝中有一份是正常的CCR5,一份是CCR5Δ32,那么他能生產出正常的CCR5蛋白,但是要比正常人的量少,于是變得不太易于被艾滋病毒感染,感染后的發病過程也要相對緩慢一些。這樣的人在歐洲占據了人群的10%,在北歐人群中更是高達16%。

  不過有必要說明的是,這個基因突變并不是針對艾滋病而出現的,實際上已經有上千年的歷史了,而艾滋病毒感染人類不過是幾十年的時間而已。顯然,這個突變很可能還有其他的進化優勢。但是由于CCR5的正常功能遭到了破壞,所以這個突變也明顯有著影響免疫力的劣勢。那么它的存在,就是優勢與劣勢權衡的結果,特別是在某種特定環境下權衡的結果。

  考慮到CCR5Δ32對于艾滋病毒的顯著抗侵染能力,曾經就有生物學家提出可以通過基因編輯破壞CCR5基因,來實現對艾滋病毒的抵抗。不過,他們并沒有去開展這樣的實驗,直到深圳賀建奎團隊冒了天下之大不韙。

  柏林病人

  雖然不能直接做CCR5Δ32突變的人類胚胎編輯,但的確有科學家想出了一些“曲線救國”的方式。比如說,要是一個艾滋病人同時患有白血病,那么給他做骨髓移植的時候,找一位雙CCR5Δ32的骨髓捐獻者,就能為病人引入不帶完整CCR5蛋白的免疫細胞。這樣一來,能否治愈他的艾滋病呢?

  科學家們的確找到了一位這樣的病人,而且也愿意參與這項實驗,他的名字叫提莫西·布朗(Timothy Brown)。2007年2月,布朗在德國柏林接受了雙CCR5Δ32的骨髓移植,并同時停止了其他的抗病毒治療。三個月后,他體內的艾滋病毒水平驟降,已經無法檢測到了,并在后來一直維持在這一狀態下。由此,布朗被廣泛稱為“柏林病人”。

  為什么我們不能在所有艾滋病人身上復制柏林病人的奇跡呢?一方面,骨髓移植需要找到血型等諸多方面都完全匹配的捐獻者,這本就是一件困難的事情。很多白血病人都因為找不到合適的配型,因此無法進行骨髓移植。如果再加上雙CCR5Δ32這個條件,那就更難找尋了。

  另一方面,CCR5并不是唯一的艾滋病毒共受體。在中國較為常見的艾滋病毒亞型,主要依靠的共受體是一種稱為CXCR4的蛋白。也就是說,單純去掉CCR5蛋白,似乎并不能抑制依賴CXCR4的艾滋病毒入侵免疫細胞。既然破壞CCR5基因根本無法抵抗國內常見的艾滋病毒毒株,為什么還要進行這項實驗呢?這也是目前針對賀建奎團隊的技術層面的主要質疑之一。

  不過,在柏林病人身上有一個無法解釋的現象。布朗在移植手術之前,體內也有少量依賴CXCR4為共受體的艾滋病毒。但是在接受骨髓移植手術之后,他的免疫細胞表面不但沒有完整的CCR5蛋白了,也沒有CXCR4蛋白了,結果導致這些依賴CXCR4的艾滋病毒也消失不見了。

  無論如何,柏林病人證明了一件事情:去除CCR5蛋白很有可能是一個有效的防治艾滋病毒侵染的手段——只不過“去除CCR5蛋白”并不是一件容易實現的事情,因為相應的基因編輯無法在所有造血細胞上開展。

  脫靶的剪刀

  行文至此,深圳賀建奎團隊所做的實驗就很清楚了。他們通過CRISPR/Cas9技術對胚胎(很可能是受精卵)進行了基因編輯,試圖破壞所有兩個拷貝的CCR5基因,使其均不能生產出完整的CCR5蛋白,從而實現天生抗艾滋病的目的。然而實際上,兩個出生的嬰兒中,只有一人是兩個CCR5基因拷貝均突變成功,另一人則只突變成功了一個拷貝,另一個仍維持完整CCR5的天然狀態。

  然而,這種50%的達成率還只是基因編輯中不太嚴重的問題,更加嚴重的問題在于:CRISPR/Cas9技術有較高的脫靶率。

  Cas9這個酶用CRISPR提供的模版去與目標DNA進行匹配時,這種匹配并非是嚴絲合縫的。也就是說,Cas9這位“指紋比對員”有點粗心大意,有時候沒有完全對上號,也照樣揮刀就切。這種情況發生在細菌抵抗外來病毒DNA時到是無所謂,但是如果用在人類細胞的基因編輯上,可就是“謬以千里”了。這就是所謂的基因編輯“脫靶”現象。

  軍訓打靶的時候,脫靶大不了得個零環,搞不好還能幫別人多加幾環。但是基因編輯的脫靶卻可能是災難性的。要是有一把分子小剪刀在你的基因組里隨便亂切,這場景想想都可怕。如果它恰好切在了關鍵性的其他基因上,就會導致細胞的死亡;如果切在了一個暫時不發揮作用的基因上,就等于是在細胞里埋下了一顆定時炸彈。正是由于脫靶現象的存在,用CRISPR/Cas9進行基因編輯時,順利的話可以一舉成功,但不順利的時候可能需要重復上百次才能有一次成功。

  而在人類胚胎基因編輯中,脫靶的結果就更可怕。因為這個脫靶所導致的基因破壞,將在嬰兒全身的細胞中都出現,包括生殖細胞。這就意味著,他長大之后所生下的后代,有可能仍帶著這個被人為破壞的基因。

  不過,這個問題也并非是不可檢測的。只要對編輯后的胚胎或嬰兒進行全基因組測序,應該就可以發現是否有嚴重的脫靶現象了。

  無法驗證的實驗

  姑且不論CCR5的選擇是否適應我國更常見的艾滋病毒毒株,也暫且認為兩個嬰兒都經過了全基因組測序,確定沒有脫靶現象,但賀建奎團隊的這次嘗試仍是一個糟糕的實驗設計,因為它的結果無法驗證。

  生物學的最大問題在于,生命體太過復雜了,有很多不確定的影響因素。因此,對于一項生物學實驗來說,必須直接驗證其結果才能得出結論。CCR5基因的破壞,無疑是為了達到抵抗艾滋病毒感染的目的。這個目的并不能通過對CCR5基因測序或檢驗CCR5蛋白的表達情況來驗證,而只能通過病毒侵染實驗來驗證。

  但是很顯然,在人身上做艾滋病毒侵染實驗已經不是倫理的問題了,而是一種不人道的行為,是不可能去做的。因此,深圳賀建奎團隊所做的實驗,其預期結果是無法加以驗證的。一個無法驗證其結果的實驗,又為什么要去做呢?著實匪夷所思。因此已經有人在懷疑,如此不合情理的實驗設計,很可能是為了產生雙CCR5Δ32的后代,再利用其作為柏林病人的骨髓供體,用于治療父輩的艾滋病。我真心希望這只是無端猜疑而已。

  如果說CCR5基因的破壞只是一個失敗的實驗,受影響的只是兩條幼小的生命,這根本就低估了賀建奎團隊的實驗有可能帶來的可怕未來。這個可怕未來不在于疾病的治療或預防,也不在于脫靶可能帶來的危險,而是在于人類的“改良”。

  潘多拉的大哥大

  我小的時候,只有極少數人能用得起昂貴的手機。當時的手機又大又沉,落得一個諢名——大哥大。然而隨著技術的進步,資本的涌入,手機不斷演進,成本也不斷下降。到了今天,收入有限的人花一千來塊也能買到功能一樣不少的智能手機。

  在我看來,深圳賀建奎團隊的人類基因編輯嬰兒實驗,就如同是潘多拉的大哥大。

  就當下來講,這種技術只是被用于疾病的治療與預防。但是我們可以想見,如果這種技術被合法化,成為一種民眾可以獲取的高科技,那么它必將被用于基因的改良。

  今天,當父母手中掌握著更多的金錢資源時,往往就會對孩子的教育進行不遺余力的投入,目的就是為了讓孩子“贏在起跑線上”。那么當有一種技術提供了基因改良的可能性時,難道他們不會愿意花大把的金錢來讓自己尚未出生的孩子擁有更高、更強、更美的身體與更聰慧的頭腦嗎?這才是真真正正地“贏在起跑線上”。

  于是,這種只有極少數人用得起的“大哥大”必然帶來豐厚的利潤,而利潤必然吸引更多的資本進入這個領域。隨著資本的到來和人才的匯聚,技術的成本必然會下降,直到普通人家都可以對尚未出生的孩子進行基因層面的“優生優育”。

  這一切聽起來似乎是個很美好的前景??!為什么要冠上“潘多拉”之名呢?因為這里的“優秀”基因只是建立在我們當前的認知之上的。但我們現在對于基因的認識仍非常有限,在不久的將來也不會好到哪里去。也就是說,我們現在認為的“好”未必是“好”,而“壞”也未必是“壞”。

  有很多人說:既然人類遲早會走到基因編輯這一步,那么現在出現這個技術與將來出現這個技術又有什么差別呢?讓我們先不回答這個問題,而是去想象另外一個問題:如果說一個男孩長大了遲早是會拿刀的,那么現在給他一把刀和將來再給他一把刀有什么差別呢?顯然,差別是存在的:將來的他拿到刀,會善加利用,并且會懂得保護自己(如果他成為一個有責任心的成熟的男人);而現在的他拿到刀,只會玩得很開心,不小心就會傷到別人,甚至是傷到他自己。

  對于基因編輯這把刀來說,現在的人類就是個孩子。因為我們對于基因的功能所了解的還太少,太有限,貿然除去我們認為的“壞”,改成我們認為的“好”,并不一定會帶來我們想要的結果。就比如說導致鐮刀型細胞貧血癥的血紅蛋白基因突變,直接來看會導致病人身體虛弱,無法承受稍大的身體負擔。但是后來科學家們發現,這個突變會讓攜帶者對于瘧疾有更強的抵抗能力。而鐮刀型細胞貧血癥高發的熱帶地區,恰恰也是瘧疾肆虐的地區。如果我們早早就擁有了基因編輯的技術,貿然把鐮刀型細胞貧血癥的血紅蛋白基因突變都修正過來,是否就是功德一件呢?

  退一步進,就算我們所有的基因編輯都是真的“好”,大家都對自己孩子的基因做出一樣的“好”的改造,那么結果將是人類這個物種基因多樣性的嚴重喪失。未來某一天,當有一種新的突發傳染病出現時,當有某種極端環境來臨時,基因整齊劃一的人類很可能就失去了戰而勝之的可能性。因此,任何人為進行基因層面上的篩選或編輯的行為,都是很危險的嘗試,可能把人類這個物種帶入萬劫不復的深淵。

  該被編輯的我們的心

  關于人類基因編輯嬰兒的科學問題,我零零散散地聊了一些背景,都是極為粗淺的。如果大家有興趣了解更多,不妨自己查查資料,或者去看一些相關的深度科普,也歡迎跟我做進一步的交流。

  至于這次事件背后的倫理學問題和法律問題,已經有太多的報道和討論了,專業機構也已經介入,我就不必再多說了。但是,我的結論仍是很明確的:這樣一個技術上沒有障礙,思路上毫無新意,實驗設計存在根本性問題,又有潛在危險性的科研項目,根本就不該開始,更何況它還有著嚴重的倫理學問題。

  然而此刻,作為兩個女兒的父親,我更多想到的卻是那兩個尚在襁褓中的女嬰,以及她們未來的人生道路。

  我想借這個機會再一次呼吁:請所有媒體朋友們和與此事無直接關聯的科學家們,都不要試圖去尋找這個實驗對象的家庭,請不要打擾他們注定將要背負苦難的生活,不要把我們自己拉低到與我們所譴責的人一樣的水平上。

  毫無疑問,政府通過調查能夠獲知這個家庭的信息,也一定會在未來持續給予適當的監督,防止不可預測的事件出現。但是,這些信息必須被嚴格保密。這些孩子的生活已經注定要受到影響了,不應該再被我們之中某些人的獵奇心所打擾。

  至于很多人關心的兩個孩子未來的生育權,我想我們是沒有理由去剝奪的。隨著技術的進步,以前不建議生育的遺傳病患者如今都可以通過試管嬰兒技術篩選健康的胚胎了,那么這兩個孩子只要通過基因組測序沒有發現嚴重的基因變異,理應保有作為人類的生育權。

  曾經,基因編輯如同是科幻一般,但是今天,基因編輯已經發生在了人類身上,發生在了本不該被編輯的兩個嬰兒身上??墒俏也唤苹玫叵耄嚎苹眯≌f中的科學家們不是都要首先在自己身上做實驗嗎?什么時候科學家們才能對自己的心做一個編輯呢?去掉那些過度貪婪的欲望,去掉那些對于名利的追逐,回歸孩子般的好奇心,不忘對生命的敬畏——那才是我們研究生命的初衷吧。

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